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肝細(xì)胞蛋白的微小差異對小鼠和人類丙型肝炎病毒復(fù)制有顯著影響,這些發(fā)現(xiàn)可能有助于建立小鼠感染模型。該報(bào)告由普林斯頓大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo),發(fā)表在《eLife》雜志上。
*有超過7000萬人感染丙型肝炎病毒(HCV),這使他們很可能患上肝癌或肝硬化。目前還沒有預(yù)防感染的疫苗,主要是因?yàn)檫@種病毒只會自然感染人類和黑猩猩,實(shí)驗(yàn)室研究困難。
分子生物學(xué)副教授Alexander Ploss實(shí)驗(yàn)室的研究生Jenna Gaska說:“我們想更好地了解,丙型肝炎病毒在動(dòng)物身上復(fù)制需要什么,這些知識可以幫助開發(fā)出改進(jìn)的動(dòng)物模型,幫助我們研究病毒并開發(fā)出一種疫苗。”
如果通過基因工程使老鼠產(chǎn)生人類蛋白質(zhì),使病毒進(jìn)入肝細(xì)胞,那么它們可能會感染丙型肝炎病毒。然而,實(shí)際情況是,一旦進(jìn)入體內(nèi),丙型肝炎病毒就不能復(fù)制,除非它的基因組被改變或者小鼠的免疫系統(tǒng)被抑制。
在目前的研究中,Gaska和他的同事們研究了動(dòng)物的抗感染性是否是由一種叫做親環(huán)蛋白A(cyclophilin A)的蛋白質(zhì)引起的,在人類中這種蛋白質(zhì)是HCV在宿主肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制所必需的。研究人員發(fā)現(xiàn),老鼠版本比人類版本在促進(jìn)病毒復(fù)制方面效率要低得多。
研究人員通過將老鼠版本變異得更像人類親環(huán)蛋白A,顯著提高了其在人類細(xì)胞中工作的能力?,F(xiàn)在,通過這些微小的變化,老鼠親環(huán)蛋白A可以促進(jìn)病毒復(fù)制,其水平與人類親環(huán)蛋白A相當(dāng)。
Gaska說:“當(dāng)我們把這種‘人源化’的老鼠親環(huán)蛋白A注入肝癌細(xì)胞,我們發(fā)現(xiàn)通常不復(fù)制的丙型肝炎病毒,病毒復(fù)制增加。”
Gaska和他的同事還測試了不同版本的親環(huán)蛋白A在鼠肝細(xì)胞中的含量,這些細(xì)胞中含有進(jìn)入和復(fù)制HCV所需的幾種其他蛋白質(zhì)。盡管人類親環(huán)蛋白A和其中一個(gè)突變體的添加對復(fù)制的影響大,但其水平仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于人類細(xì)胞中的水平。這表明,仍然需要額外的元素來允許丙型肝炎病毒在鼠細(xì)胞內(nèi)以及終在活鼠體內(nèi)大量復(fù)制。
“找到所有元素將是我們未來工作的主題,我們希望將拓展研究丙型肝炎病毒和開發(fā)有效疫苗的免疫小鼠模型,”該研究的通訊作者Ploss說。
德國TWINCORE實(shí)驗(yàn)和臨床感染研究中心教授Thomas Pietschmann說:“這真的是一項(xiàng)非常有趣和令人興奮的研究,也是開發(fā)一種可馴服的HCV小動(dòng)物模型的重要一步。有意思的是,人類親環(huán)蛋白也能增強(qiáng)丙型肝炎病毒在原代肝細(xì)胞中的感染和復(fù)制,當(dāng)然,終也會增強(qiáng)其在體內(nèi)的復(fù)制。此外,這些發(fā)現(xiàn)為深入研究親環(huán)蛋白A對丙型肝炎病毒依賴性的分子機(jī)制提供了新的機(jī)會。”
原始出處:Gaska JM, Balev M, Ding Q, et al.Differences across cyclophilin A orthologs contribute to the host range restriction of hepatitis C virus. Elife. 2019 May 10;8.
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